IST - Centro tumori ereditari

Rete Regionale Malattie Rare Regione Liguria
	Centro di riferimento per la poliposi familiare adenomatosa (FAP) e sindrome di Gardner

Poliposi Familiare Adenomatosa

La poliposi familiare adenomatosa (FAP) è una malattia rara caratterizzata dallo sviluppo in giovane età (entro la seconda-terza decade di vita) di centinaia-migliaia di polipi adenomatosi lungo il colon-retto, con altissimo rischio (virt. 100%) di degenerazione maligna.
La FAP è stata riconosciuta clinicamente dalla seconda metà del XIX secolo come malattia a base ereditaria. Nella maggior parte dei casi è evidente un meccanismo di trasmissione mendeliano autosomico dominante ad alta penetranza.
Nel 20-30% dei casi però la malattia si presenta come evento 'sporadico', cioè in famiglia non si osserva nessun altro caso.
Nel 1991 è stato identificato il gene responsabile della maggior parte dei casi di FAP che è stato, pertanto, chiamato gene APC (Adenomatous Polyposis Coli).
Nel 5-30% dei pazienti con diagnosi clinica di FAP non è identificabile alcuna mutazione germinale APC.
Recentemente (2002) si sono osservate mutazioni ereditarie di entrambe le copie (materna e paterna) del gene MYH in pazienti FAP che non presentavano mutazioni ereditarie del gene APC.

Diagnosi
La presenza di una poliposi adenomatosa ‘diffusa’ è considerata patognomonica: secondo i criteri internazionali attuali (American Gastroenterology Association -AGA, 2003) la diagnosi di FAP viene fatta "per definizione" in presenza di almeno 100 adenomi colonrettali.
La presenza di familiarità (per poliposi e/o cancro colonrettale) non è quindi un criterio indispensabile per la diagnosi di malattia.
Nel sospetto di FAP, la cosa più importante è quindi verificare la natura istologica delle lesioni polipose rimosse ed il numero delle lesioni stesse. Esistono, infatti, altri tipi di poliposi (es. poliposi amartomatose, poliposi iperplastiche), alcune delle quali con base genetica nota.
A completamento di ciò, è sicuramente importante ricostruire e verificare la storia familiare che può dare indicazioni sul meccanismo genetico più probabilmente coinvolto nello sviluppo della malattia (vedi oltre Test genetico).
Inoltre, è anche importante valutare la presenza di altre manifestazioni di malattia, sia nel tratto digestivo superiore che in altri distretti (ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato della retina-CHRPE, cisti dermoidi, osteomi, desmoidi). La presenza di una o più di queste manifestazioni può essere utile soprattutto nei casi con una presentazione di malattia a livello colonrettale 'dubbia' (es. numerosità incerta/imprecisata o nell'ordine delle decine di lesioni, con storia familiare non significativa).
La classificazione su base puramente clinica delle forme di poliposi familiare adenomatosa distingue la FAP e la sindrome di Gardner, cioè la poliposi colonrettale con associate manifestazioni extraintestinali evidenti (in particolare cisti dermoidi, osteomi, desmoidi). Si noti che le due patologie sono considerate come distinte nel recente decreto del Ministero Salute sulle Malattie Rare (FAP codice RB0050; s.Gardner RB0040).
Negli ultimi 15 anni inoltre, in base ai dati genetici (studi di linkage e studi mutazionali), si è riconosciuta anche una variante 'attenuata' di FAP, detta AFAP o AAPC, caratterizzata da un'ampia variabilità nel numero dei polipi adenomatosi osservati nei soggetti della famiglia (da poche unità a più di 100) e da un esordio di malattia più tardivo (10-15 anni dopo l'età media della forma classica).
Su base clinica, infine, viene distinta un'altra variante, la sindrome di Turcot, in cui la poliposi adenomatosa si presenta associata a tumori cerebrali. Dal punto di vista genetico, tuttavia, la s. di Turcot è eterogenea perché può essere dovuta sia a mutazioni del gene APC che a mutazioni dei geni responsabili del tumore colonrettale ereditario non su poliposi (HNPCC).

Trattamento
Data la numerosità delle lesioni, la bonifica endoscopica dei polipi colonrettali è un mezzo inadeguato in questi soggetti e l'unica opzione terapeutica in grado di ridurre sostanzialmente il rischio di sviluppare un cancro colonrettale è pertanto l'intervento di chirurgia profilattica (solitamente eseguito entro i 25 anni d’età) con il quale l’intero colon (colectomia totale) o il colon + il retto (procto-colectomia totale) vengono rimossi.
Polipi adenomatosi si possono formare anche nel duodeno e, più raramente, nello stomaco (dove sono frequenti polipi di tipo fundico). La sorveglianza del tratto digestivo superiore viene effettuata mediante esofago-gastro-duodenoscopia con periodicità variabile (6 mesi - 3 anni) in relazione alla severità del quadro endoscopico (valutato mediante lo score di Spigelman).
Frequenti nei soggetti FAP sono tumori di tipo fibromatoso, che possono avere carattere infiltrativo locale (desmoidi). Possono essere localizzati in varie sedi, spesso in sede addominale (sulla parete o intra-addominali). La chirurgia sembra essere un evento scatenante la crescita di questo tipo di lesioni.
Infine, i soggetti FAP presentano un rischio relativo aumentato per altri tumori maligni (es. tiroide, CNS) ma il rischio assoluto rimane basso.
E' importante ricordare che oggi la diagnosi di FAP viene fatta spesso in ragazzi/e attorno ai 20 anni e che l'impatto della diagnosi personale di malattia nella vita di questi giovani si aggiunge generalmente al vissuto familiare, spesso doloroso. Un aiuto professionale di tipo psicologico può essere importante in molti casi.

Test genetico APC
Nella realtà della maggior parte dei centri, l'analisi standard del gene APC consente di identificare mutazioni patogenetiche nel 60% dei pazienti con diagnosi di FAP. In queste famiglie è possibile eseguire un test predittivo nei soggetti a rischio (es. tutti i figli di un paziente FAP hanno il 50% di probabilità di aver ereditato la mutazione APC presente nel genitore).
Poiché sono state osservate correlazioni tra il genotipo APC ed il fenotipo FAP per tre importanti aspetti clinici (severità del fenotipo colonrettale e rischio di cancro sul moncone, desmoidi, lesioni del tratto digestivo superiore), il risultato del test genetico può svolgere un qualche ruolo nella pianificazione degli interventi medici (es. scelta dell’intervento di chirurgia profilattica).
Durante il 2002-2003, si è scoperto che circa il 20% dei pazienti FAP negativi per mutazioni APC presenta mutazioni di entrambe le copie del gene MYH: in questi casi il paziente con poliposi ha ricevuto una mutazione da ciascuno dei due genitori, non affetti da poliposi colorettale.
Alla luce di questi dati, il test genetico ha maggior rilievo come test diagnostico, soprattutto nei casi senza familiarità o con storia familiare dubbia/incerta: il test genetico, se informativo, ci dirà quale dei due meccanismi genetici (gene APC = autosomico dominante; gene MYH = autosomico recessivo) è presente nella famiglia e ci fornirà l’opportunità di meglio definire il rischio dei parenti stretti (50% per i familiari di primo grado nel caso di APC; 25% per i fratelli/sorelle, legato al genotipo dell’altro genitore nel caso di MYH).
Poiché generalmente la sorveglianza endoscopica non viene iniziata prima dei 12 anni (è da ricordare però che l'esordio di malattia nei primi anni di vita è possibile), l'età più indicata dal punto di vista medico per effettuare il test predittivo è il periodo precedente l'inizio della sorveglianza così da avviare a questa solo i soggetti che effettivamente la necessitano.

Prospettive
A più di dieci anni dall'identificazione del gene APC, la ricaduta clinica delle conoscenze molecolari si riassume sostanzialmente nella possibilità di offrire a molte famiglie (ma non a tutte) un test di laboratorio che evita controlli inutili ai soggetti che non hanno ereditato al predisposizione alla malattia.
E' sicuramente molto ma la speranza delle famiglie è rivolta soprattutto ai progressi nella gestione clinica della malattia in atto (es. poter evitare l'intervento chirurgico) che, in questo momento, sono ancora confinati nelle ipotesi di ricerca scaturite dalle conoscenze sul funzionamento del gene APC nella tumorigenesi colonrettale.
Compito della consulenza genetica è anche quello di aiutare a comprendere le basi razionali delle opzioni di trattamento/sorveglianza oggi proponibili per affrontare le specifiche situazioni cliniche, discutendo anche le incertezze/limiti conoscitivi con cui la medicina si deve confrontare e le aspettative che la ricerca può offrire.