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Il gene APC codifica per una proteina multidominio di 2843 aminoacidi che ha diversi siti di
interazione con altre proteine (Figura 1) svolgendo molteplici funzioni nelle cellule dell'epitelio
colorettale umano come la regolazione della migrazione e dell'adesione cellulare, l'organizzazione del
citoscheletro, la sopravvivenza e l'apoptosi.
Figura 1. I domini di interazione di APC con altre proteine sono illustrati di seguito: codoni
6-57, dominio di oligomerizzazione; codoni 453-767, regione Armadillo (funzioni ipotizzate: adesione e
migrazione delle cellule epitelili colorettali); codoni 1020-1170, repeats di 15 amminoacidi (legame alla
beta-catenina); codoni 1200-1500, MCR, mutation cluster region; codoni 1265-2035, repeats di 20 amminoacidi
(legame e degradazione della beta-catenina); codoni 1600-2100, siti di legame con assina e conduttina
(stabilizzazione della beta-catenina); codoni 2200-2400, dominio basico (legame con i microtubuli e
regolazione del citoscheletro); codoni 2559-2771, sito di legame con EB1 (stabilità cromosomica); codoni
2771-2843, HDLG e regione C-terminale della proteina.
Molte delle mutazioni APC, sia per il cancro colorettale (CRC) sporadico che per quello
ereditario, sono localizzate nella zona centrale del gene coinvolta nel legame e degradazione della
b-catenina nota come MCR (mutation cluster region). Queste mutazioni risultano prevalentemente in proteine
tronche che sono però ancora capaci di legare il prodotto dell'allele wild type. E' noto che nelle cellule
epiteliali la b-catenina contribuisce all'adesione cellulare interagendo con le proteine E-caderina e
a-catenina a livello della membrana cellulare e contribuisce alla trasduzione del segnale Wnt passando dal
citoplasma al nucleo. Quest'ultima proprietà è essenziale per l'attivazione di geni target, tra cui c-Myc,
Tcf-1, e la ciclina D1 correlati alla sopravvivenza cellulare e all'apoptosi. Recenti studi hanno suggerito,
mediante l'utilizzo di cellule staminali embrionali di topo, un ruolo di APC in CIN in associazione
all'ipotesi che l'interazione della proteina APC mutata con hBUB1 e il cinetocore e con EB1 ed i
microtubuli dell'apparato mitotico generi instabilità nella segregazione dei cromosomi con conseguente
aneuploidia. (Fodde R. et al., Nature Cell Biol.,2001; Kaplan KB. et al., Nature Cell Biol.,2001). Altri
studi successivi, utilizzando biopsie da adenomi colorettali umani, hanno indicato che mutazioni specifiche
del gene APC possono contribuire al fenotipo CIN nella cancerogenesi colorettale umana (Giaretti W. et al.,
J. Pathol, 2004; Abal et al. Gastroenterology, 2007).
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Presentazione della struttura