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Introduzione
La prognosi dei pazienti con carcinomi orali a cellule squamose (SCCs) nei paesi occidentali è caratterizzata da un tasso di sopravvivenza a 5
anni di circa il 50-60% e non è cambiata significativamente nel corso degli ultimi decenni, nonostante
l'adozione di migliori tecniche chirurgiche e l'uso di terapie adiuvanti (Jemail A et al. 2002; Corvò R et
al. 1995 e 1997). La diagnosi precoce delle caratteristiche delle OPLs e la previsione del rischio associato
alla progressione verso SCC orale appare essenziale per migliorare la prognosi del paziente (Zhang L et al.
2005). Inoltre, anche se la cavità orale è di facile accesso per l'osservazione clinica e per il prelievo
bioptico, la diagnosi è spesso eseguita dopo che le lesioni presentano già un carcinoma (Kantola S et al,
2000). Gli studi epidemiologici condotti finora hanno dimostrato chiaramente che il tradizionale screening
per il carcinoma orale, basato sulla semplice ispezione della cavità orale, non ha portato a una riduzione
nel tasso di mortalità (Kujan O et al, 2006). Quando si considerano le OPLs come potenziali precursori del
cancro orale (principalmente, SCCs), è generalmente accettato che l'evoluzione della OPLs verso carcinoma
"in situ" e/o invasivo, avviene tramite displasia cellulare o neoplasia intraepiteliale squamosa (Kuffer R
et al. 2002). Tuttavia, è stato anche osservato che "un carcinoma può insorgere da lesioni in cui non è
stata diagnosticata alcuna displasia epiteliale in biopsie precedenti" (Reibel J et al 2003). In pratica,
anche se non esistono linee guida universalmente accettate per la gestione delle OPLs, la presenza di
displasia è spesso una discriminante per decidere se effettuare una escissione o meno (Warnakulasuriya S et
al 2008). Tuttavia, la diagnosi di displasia (presenza/assenza e la valutazione del suo grado) in queste
lesioni precoci, secondo classici criteri istologici, è fortemente limitata dalla soggettività
dell'operatore (Warnakulasuriya S et al 2008, Pentenero M et al 2003). Un ulteriore limite è che non è
certo che una semplice biopsia ottenuta dalle OPLs sia affidabile e rappresentativa delle caratteristiche
istologiche di tutta la lesione rimossa chirurgicamente (Holmstrup P, et al 2007).
A causa di tutte queste limitazioni, molti autori hanno suggerito che la prevenzione secondaria del
carcinoma orale da OPLs, in aggiunta alla diagnosi di displasia, dovrebbe adottare biomarcatori più
obiettivi del rischio dello sviluppo tumorale. L'importanza della disponibilità di marcatori molecolari
di progressione neoplastica in OPLs, sulla base di studi preliminari (Bundgaard T et al 1992, Saito T et
al 1991 e il 1995, Scully C et al 1993), è stata recentemente confermata (Lippman SM et al. 2001).
Obiettivi
L'obiettivo principale del progetto è quello di indagare le caratteristiche della genesi, progressione,
regressione e recidiva delle lesioni preneoplastiche orali (OPLs), sotto l'ipotesi che l'instabilità
cromosomica (CIN), sia uno dei motori degli end-points clinici. Le OPLs, che sono denominate anche
disordini orali potenzialmente maligni (PMDs), comprendono principalmente le leucoplachie che possono
insorgere in assenza o in presenza dell'uso del tabacco e progredire a carcinomi a cellule squamose (SCCs).
Nell'insieme, il progetto si propone di capire meglio le basi molecolari all'origine di CIN nelle OPLs
umane tra fumatori e non fumatori e di tentare di proporre e validare biomarcatori potenzialmente in grado
di prevedere lo sviluppo e la progressione da OPL a SCCs.
Nel quadro di un studio clinico prospettico, campioni freschi di OPLs e di mucosa orale, "che appare
clinicamente normale", di fumatori e non fumatori sono raccolti e misurati immediatamente o conservati a
-80° C. Le misure delle aberrazioni del DNA sono fornite tramite due approcci sperimentali principali, il
contenuto di DNA nucleare mediante citometria a flusso (DNA FCM) e il guadagno e la perdita di copie di DNA
mediante oligonucleotide array
Comparative Genomic Hybridization (oa-CGH). Poiché la disponibilità di end-point clinici richiede lunghi
tempi di follow-up dei pazienti (almeno fino a 6 anni) ci proponiamo, come obiettivo secondario, lo studio
dell'associazione della DNA aneuploidia e delle alterazioni CGH con i classici parametri clinici e
istopatologici delle OPLs e dei SCCs.
Ruolo del fumo di tabacco di sigaretta nell'origine e progressione delle OPLs
I meccanismi molecolari che spiegano la rapida insorgenza e progressione delle OPLs non sono ancora
compresi. Dati disponibili in letteratura supportano un legame causale tra fumo di sigaretta, OPls e SCCs
(Blot WJ et al. 1998; Vokes EE et al. 1993; Lippman SM et al. 1992 and 1994; Campisi G et al. 2001;
Silverman S. et al. 1987 and 1992; Saletta F et al. 2007). I dati attuali, tuttavia, sono ancora
insufficienti per capire come soggetti non fumatori possano sviluppare ugualmente OPLs e SCCs. Gli effetti
del fumo di sigaretta possono dipendere dall'esposizione ad agenti cancerogeni esogeni del fumo e dalla
suscettibilità genetica individuale. Finora, la suscettibilità genetica è stata associata principalmente a
polimorfismi genetici. Diversi sono gli studi a sostegno dell'ipotesi che il danno cromosomico in loci
specifici possa essere collegato con componenti cancerogeni del tabacco (Wu X et al. 1998; Prime SS et al.
1997; Uzawa N et al. 1998). Tale ipotesi è stata recentemente rinforzata dai risultati di uno studio
usando uno specifico componente del tabacco, (4-(metilnitroasmino)-1-butanone), ed un modello murino di
sviluppo di adenocarcinoma del polmone (Herzog CR et al. 2006). Nell'uomo, l'effetto dell'uso di sigarette
di tabacco è stato associato ad un aumento del rischio di sviluppare OPLs di sei volte rispetto a soggetti
che non fumano (Baric JM et al 1982). Altri studi indipendenti hanno indicato in modo simile che il fumo
di tabacco rappresenta il più importante fattore eziologico per lo sviluppo delle OPLs (Bánóczy J et al
2001, Schepman KP et al 2001). Ad oggi, al meglio delle nostre conoscenze, il possibile legame tra il fumo
di tabacco e la presenza di displasia e/o DNA aneuploidia e/o altre aberrazioni del DNA valutabili con
metodi CGH ad alta risoluzione nelle OPLs non è stato ancora ampiamente studiato (Schwartz JL et al 2003;
Ogden GR et al 1999). Recenti dati di letteratura suggeriscono che le OPLs presenti in gruppi di fumatori
e non fumatori sono state associate a siti anatomici preferenziali e/o a differenze di sesso ed età dei
pazienti (Schepman KP et al 2001). Questi dati, tuttavia, devono attendere ulteriori conferme. Fumo di
tabacco da sigaretta, CIN, cambiamenti nel genoma e nel transcriptoma appaiono interconnessi e possono
contribuire a modificare i pathways biologici coinvolti nel controllo del ciclo cellulare e del complesso
mitotico (Hays LE et al 2008, Saletta F et al 2007, de la Chica RA et al 2005, Reshmi SC et al 2004, Gallo
O et al 1995).
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Presentazione della struttura