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L'attivazione mutazionale dei geni ras
rappresenta uno step importante in vari tipi di tumori umani ed in
particolare nel cancro pancreatico e nel cancro colorettale, nei quali
le mutazioni di KRAS2 sono presenti rispettivamente in circa 90%
e 50% dei casi. I geni della famiglia ras codificano per piccole
proteine che legano GTP e che hanno un effetto globale sull'espressione
genica. Tali proteine, infatti, agiscono come interruttori molecolari di
connessione tra i segnali extracellulari e i fattori nucleari di
trascrizione. Nonostante i notevoli progressi fatti negli ultimi 20 anni
nella biochimica, nella genetica, nella struttura e nella biologia di
Ras, la nostra conoscenza delle funzioni di Ras nel cancro rimane ancora
limitata (Figure 1 e 2). Un'importante differenza tra i geni ras
wild-type e mutati è che i primi vengono silenziati dopo un breve
periodo di attivazione, mentre i geni ras oncogenici portatori di
specifiche mutazioni non vanno incontro ad inattivazione e restano
attivi nel tempo. L'attivazione costitutiva dei geni ras nel
cancro determina la formazione di complesse interazioni tra i loro
effettori a valle, contribuendo così agli importanti cambiamenti
funzionali che contribuiscono alla genesi e progressione tumorale e che
comprendono inibizione dell'apoptosi, sopravvivenza cellulare,
instabilità cromosomica, angiogenesi, invasione e metastasi. Le
proteine Ras nelle cellule di mammifero sono localizzate sul lato
intracellulare della membrana plasmatica e possono essere attivate
(legame col GTP) o inattivate (legame col GDP) da stimoli fisiologici
extracellulari o da segnali (tra cui fattori di crescita, citochine,
segnali di adesione cellulare) tramite recettori specifici localizzati
sulla superficie cellulare. L'att ???,?ivazione di Ras si realizza grazie ad
alcuni Fattori di Scambio della Guanina (GEFs), che
inducono un cambiamento conformazionale nella proteina Ras che determina
la dissociazione del GTP. Nel caso in cui il GEF sia l'enzima SOS, il
tempo di dissociazione del GDP è inferiore ad 1 sec, contro le circa 2
ore in assenza di SOS. Dopo il rilascio del GDP, le molecole di GTP, che
nel citoplasma sono circa 10 volte più abbondanti di GDP, si associano
ai loro siti di legame sulla proteina RAS per formare il complesso
attivato RAS/GTP.
In condizioni fisiologiche alcune Proteine che Attivano
la GTPasi (GAPs) inattivano la proteina RAS dopo poco tempo, favorendo
l'idrolisi del GTP e la formazione del complesso inattivo RAS/GDP (Figura
2).
La via RAS/RAF può promuovere, a seconda del tipo cellulare e della
quantità dello stimolo, sia la proliferazione, sia al contrario la
differenziazione-quiescenza, introducendo cicline oppure inibitori delle
chinasi cicline-dipendenti come P21WAF e P16INK. Inoltre, esistono
diverse vie, non ancora del tutto note, che seguono l'attivazione della
chinasi PI3-K mediata da Ras e che portano all'inibizione dell'apoptosi
inattivando il fattore pro-apoptotico BAD. Le vie di sopravvivenza/apoptosi
RAS/PI3-K sono complicate dall'interferenza di PTEN, un gene soppressore
di tumore che regola l'enzima PKB/AKT e degrada i prodotti di PI3-K (http://www.nature.com/nrc/journal/v2/n5/weinberg_poster/).
La via Ras/PI3-K inoltre controlla, tramite RAC e RHO, il movimento
cellulare e il rimodellamento del citoscheletro. Nei lieviti è stato
osservato che la regolazione dell'instabilità dinamica dei microtubuli
avviene tramite una GTPasi RHO-like, la CDC42, e la sua interazione con
SCD1, un GEF putativo di CDC42, ed un'ulteriore interazione con il fuso
mitotico. Se questa osservazione fosse estesa e provata anche nelle
cellule di mammifero, l'instabilità cromosomica mediata da Ras
modulando gli elementi del citoscheletro che interagiscono con i
microtubuli del fuso mitotico, aggiungerebbe un altro importante
tassello alla conoscenza dei meccanismi di genesi e progressione
tumorale mediata da RAS.
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Presentazione della struttura